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禽流感病毒RNA聚合酶PA亚基真相被揭示

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来源: 作者: 2019-05-16 17:47:40

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继2008年8月在《自然》杂志上发表禽流感病毒RNA论文之后,中国科学院生物物理研究所研究员刘迎芳领导的课题组和饶子和院士领导的南开大学、清华大学和生物物理所联合实验室,在前期工作的基础上,进一步解析了该RNA聚合酶PA亚基剩余的氨基端(PAN)的高分辨率晶体结构,从而基本完成了对流感病毒聚合酶PA亚基的结构生物学研究工作。他们的研究结果清晰地揭露了PA蛋白具有核酸内切酶功能。这一结果颠覆了以往报导的PB1亚基在聚合酶复合体中行使此项功能的推论。2月4日,《自然》再次发表了他们的最新合作研究成果,并专门配发了,介绍了这一重要研究成果。

据介绍,禽感病毒是含有8个RNA基因组片断的负链RNA病毒,已知可以编码11种病毒蛋白质。其中,PB1、PB2和PA等3个蛋白质亚基组成流感病毒重要的生命机器:流感病毒RNA聚合酶。在禽流感病毒的复制和感染的过程中,流感病毒聚合酶发挥了至关重要的作用,它负责行使病毒基因组RNA的复制和病毒mRNA转录等多方面功能。其中,PB2蛋白负责捕捉宿主细胞的mRNA份子用于自身mRNA转录,PB1含有聚合酶活性中心,是行使病毒NA的合成功能的催化亚基,而PA在该复合体的功能一直没有明确。研究流感病毒聚合酶的结构,不仅仅对揭露流感病毒聚合酶的作用机制具有重要的科学意义,还将对临床上抗病毒药物的研发提供清晰的分子模型。但是,由于在研究这一复合体中存在种种困难,这一复合体或其组成的亚基的结构一直没有被揭露。

刘迎芳和饶子和捉住这1问题不放,终究逐步系统地解析了H5N1毒株RNA聚合酶复合体PA亚基的基本结构。通过对该结构的分析,他们推测,该蛋白有可能是一个具有新型结构的核酸内切酶。据此,他们进一步开展了一系列的体内和体外的分子生物学、生物化学实验分析,其结果充分证实了他们根据结构分析所作出的推测是正确的。该内切核酸酶活性将使聚合酶复合体捕获的宿主细胞mRNA,被流感病毒聚合酶内切酶切割,以用于病毒mRNA转录。这一活性的缺失,将造成病毒不能在细胞内转录mRNA。这1结论首次清晰地揭露了PA参与病毒转录功能的一个重要份子机制,同时还首次证明了禽流感病毒RNA聚合酶中所具有的核酸内切酶功能是在PA亚基上,而不是在以往人们报导的PB1亚基上。这1研究结果不仅揭露了PA的功能机制,而且还为相干药物研发提供了一个新的原子水平的精细结构平台。

据中科院生命科学与生物技术局相干人士介绍,目前,除国内禽流感疫情外,由于禽鸟迁徙等原因,我国周边国家的禽流感疫情也不容忽视。印尼是目前世界上禽流感疫情最严重的国家,截至2008年底,该国共发生人感染禽流感病例139例,吴中之巅穹窿山 游玩全攻略
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死亡;越南仅次于印尼,截至2008年底,共有107个病例,其中52人死亡。另外,印度、孟加拉、越南也陆续爆发疫情。尽管由于各国加强监督及加速扑杀可能染病的家禽,在亚洲,至今已有高达5亿只家禽死于禽流感或为控制疫情而被扑杀,H5N1致命病例过去两年连续减少,家禽暴发疫情的国家近些年也减少了,但是禽流感的威逼始终挥之不去。自2003年爆发疫情后,H5N1一直保持在“最低程度的散发,多次却突然爆发”状态。

刘迎芳说,在此项最新研究工作中,英国牛津大学的Ervin Fodor博士及Tao Deng博士、新加坡国立大学Ruowen Ge博士等亦参与了部份研究工作,美国APS同步辐射中心教授张荣光在数据收集中也提供了帮助。另外,中国农科院陈化兰、于康镇教授提供了病毒基因。

该研究课题得到了国家自然科学基金委、科技部和中国科学院的扶持和资助。

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